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如何实现肥胖患者的终身体重管理？司美格鲁肽（减重版）为突破减重“反弹魔咒”提供全新解决方案。

引言

肥胖症作为一种慢性代谢性疾病，其治疗管理始终面临一个核心难题：体重反弹。尽管患者在减重初期可能通过生活方式干预、药物治疗甚至手术取得显著效果，但绝大多数肥胖患者在减重后2年反弹下降体重的50%以上，减重后5年反弹下降体重的80%以上[1]。

在这一背景下，如何构建以科学证据为基础的长期体重管理模式，成为临床医生亟待解决的课题。近年来，以胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）司美格鲁肽（减重版）为代表的创新药物，凭借其持久的减重维持效果，为突破这一困局提供了新思路。

体重反弹背后，

隐匿的代谢“报复”与连锁反应

体重反弹的本质是机体能量代谢调节系统对减重产生的适应性抵抗[2]。当体重下降时，脂肪组织分泌的瘦素水平降低，而下丘脑摄食中枢的饥饿信号增强，同时基础代谢率代偿性下降[3]。这种“肥胖记忆”——表观遗传肥胖记忆效应导致患者即使在显著减重后，脂肪细胞仍保留着与肥胖相关的转录变化[4]。

进而在体重下降至健康水平后，依然促进体重的再次增加，并长期存在[4]。研究表明在高脂饮食模式下，肥胖过的小鼠相较于对照组小鼠，体重的增加速度显著变快[4]。也就是说，成功减重的个体在饮食限制放宽后，可能会面临更快的体重增加风险。

从临床管理角度看，体重反复上下波动的现象被称为“溜溜球效应”，不仅减少或抵消减重带来的心血管获益[5]，还随之带来其他的负面影响。研究表明，体重减轻后再复发的人，其重新获得的体重中脂肪占有更高的比例，这是减重过程中体重波动带来危害的主要原因之一。除了肥胖本身，体重波动也可能会导致代谢综合征组分异常、糖尿病、心血管疾病和肿瘤等疾病风险增加[6]。

一项全国性的队列研究[7]证实，体重的大幅波动与较高的2型糖尿病发病风险相关。亚组研究结果进一步表明，即使是糖耐量正常或基线体重大幅波动时年龄在65岁以下的受试者，患2型糖尿病的风险也更高。目前，体重波动导致糖尿病发病的机制尚不清楚，但似乎与高胰岛素血症和胰岛素抵抗有关。

另一项于2023年发表在心血管代谢领域权威杂志

Cardiovasc Diabetol的荟萃分析[8]表示，无论种族或糖尿病状况如何，体重波动都与心血管事件、心血管死亡、心肌梗死、卒中及复合心血管疾病结局的风险增加有关。

如此诸多数据证明，体重反弹造成的体重波动与体重变异性与心血管疾病或其他不良健康结局之间存在一定关联。因此，我们也在寻求能够长期持续且在一定程度上避免体重反弹的体重管理策略。

长期管理策略，

需从“短期冲刺”转到“终身马拉松”

传统的肥胖症管理模式常将治疗终点设定为“达到目标体重”，但越来越多的证据表明，肥胖症与高血压、糖尿病等慢性疾病具有相似的病理特征，需构建终身管理框架。2024年7月，中华医学会内分泌学分会发布了《肥胖患者的长期体重管理及药物临床应用指南（2024版）》（以下简称指南）[9]，特别提出肥胖症治疗的长期目标应当是实现个体化最佳体重并长期维持，以谋求远期结局的改善，提高整体生活质量和健康状况。且肥胖管理应遵循及时性、长期性、个体性的原则。

随着药物研发的进展，减重药物的应用已成为长期体重管理领域一个重要的治疗手段。特别是新型减重药物，其具备显著的疗效和较好的安全性，以及减重以外的代谢和心肾获益，为临床带来新的突破。

具体减重药物的选择上，新型减重药物GLP-1RA的长期体重管理适应证于2024年6月在国内获批。并且指南已将GLP-1RA类药物，如司美格鲁肽（减重版）纳入肥胖症患者的体重管理推荐[9]。其减重效果以及代谢获益也已经被不少试验证实。

一项基于美国真实世界医疗数据的分析[10]显示，司美格鲁肽（减重版）在343肥胖成人，在治疗6个月后中具体重幅度减轻（79%实现≥5%减重，19%达≥15%减重）及代谢指标的改善作用（图1）。该结果与司美格鲁肽（减重版）STEP系列临床试验疗效趋势一致，证实司美格鲁肽（减重版）在真实临床实践中不仅可以减重还能有效实现代谢获益。

图1：6个月后体重减轻不同幅度的患者比例

司美格鲁肽2.4mg，

重塑体重维持的“代谢稳态”

但值得注意的是，基于肥胖症的慢性复发性特征，所有减重手段均存在停止干预后体重反弹的问题，因此正确对待反弹和长期体重管理尤其重要。司美格鲁肽（减重版）的临床价值不仅体现在显著的减重幅度及代谢获益，更在于其独特的“代谢稳态”作用，有不少临床试验也已经证实，在司美格鲁肽（减重版）持续治疗后的体重维持的效果。

STEP-4研究的设计巧妙揭示了药物持续治疗的重要性[11]。研究将902例肥胖患者分为两组：前20周均接受司美格鲁肽2.4mg治疗（平均减重10.6%），此后一组继续用药48周，另一组转为安慰剂。结果显示，继续治疗组体重进一步下降7.9%，而安慰剂组反弹6.9%，两组差异达14.7%（图2）。值得注意的是，安慰剂组中有31%的受试者在32周内体重恢复至基线水平，且伴随腰围、血脂等指标的全面恶化。这一结果提示，司美格鲁肽的长期使用能够有效对抗机体的代谢补偿机制，避免体重“触底反弹”。

图2：试验期间的平均减重幅度

更长期的随访数据进一步验证了其维持效应。STEP-5系列的扩展研究中[12]，司美格鲁肽（减重版）在不联合手术治疗和不结合生活方式干预时，在治疗1年和2年后仍可持续维持体重减轻的效果。

另一项研究表明，在使用司美格鲁肽2.4mg等GLP-1RA类药物治疗期间保持规律运动的患者，停药后未观察到显著的体重反弹现象[13]。由此可见，如果能在用药期间搭配运动，则可能降低体重反弹风险。

司美格鲁肽（减重版）的长期减重疗效，为肥胖患者提供了一种有效的长期体重管理方案，有助于减少体重反弹改善肥胖患者的长期预后。

结语

体重反弹不仅是生理层面的代谢抵抗，更是对现有医疗模式的挑战。司美格鲁肽（减重版）的临床突破提示我们，肥胖症的治疗需从“短期减重”转向“长期稳态维持”，但无论如何进化，以患者为中心的长期临床管理，始终是医学应对肥胖这一复杂疾病的终极答案。

参考文献：

[1].Horn et al. Postgrad Med 2022;134:359–75.

[2].Flanagan EW,et al.Obesity (Silver Spring).2023 Dec;31(12)2895-2908.

[3].van Baak MA, et al. Nat Rev Endocrinol. 2023;19(11):655-670.

[4].Hinte LC, et al. Nature. 2024;636(8042):457-465.

[5].Bailey-Davis L, et al. Am J Cardiol. 2022 Jan 1;162:66-72.

[6].周洁,贾爱华,姬秋和. 关注正常体重代谢性肥胖和体重波动带来的影响[J]. 中华糖尿病杂志,2017,9(4)：209-213.

[7].Park KY, Hwang HS, Cho KH, et al. Body Weight Fluctuation as a Risk Factor for Type 2 Diabetes: Results from a Nationwide Cohort Study. J Clin Med. 2019;8(7):950. Published 2019 Jun 30.

[8].Massey RJ, Siddiqui MK, Pearson ER, Dawed AY. Weight variability and cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Cardiovasc Diabetol. 2023 Jan 9;22(1):5.

[9].中华医学会内分泌学分会. 肥胖患者的长期体重管理及药物临床应用指南(2024版)[J]. 中华内分泌代谢杂志,2024,40(7):545-564.

[10].Ruseva A, Michalak W, Zhao Z, Fabricatore A, Hartaigh BÓ, Umashanker D. Semaglutide 2.4 mg clinical outcomes in patients with obesity or overweight in a real-world setting: A 6-month retrospective study in the United States (SCOPE). Obes Sci Pract. 2024 Feb 8;10(1):e737.

[11].Rubino D, Abrahamsson N, Davies M, et al.Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight Loss Maintenance in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 4 Randomized Clinical Trial. JAMA . 2021 Apr 13;325(14):1414-1425.

[12].Garvey WT, Batterham RL, Bhatta M, et al. Two-year effects of semaglutide in adults with overweight or obesity: the STEP 5 trial. Nat Med. 2022;28(10):2083-2091.

[13].Jensen SBK, Blond MB, Sandsdal RM, et al. Healthy weight loss maintenance with exercise, GLP-1 receptor agonist, or both combined followed by one year without treatment: a post-treatment analysis of a randomised placebo-controlled trial. EClinicalMedicine. 2024;69:102475.

专家简介

马小莉

青岛市市立医院内分泌科主任

主任医师 硕士生导师

青岛市医学会内分泌分会 副主任委员

青岛市医学会骨质疏松分会 副主任委员

青岛市医学会糖尿病足与慢性创面多学科联合分会 副主任委员

青岛市继发性高血压多学科专业委员会 副主任委员

青岛市中西医结合学会内分泌分会 副主任委员

山东省医师协会内分泌分会 副主任委员

山东省干细胞学会干细胞与代谢性疾病专业委员会 副主任委员

山东营养学会 理事

青岛市优秀学科带头人

曾在美国梅奥医学中心、国际糖尿病联盟、休斯顿卫理公会医学中心参访学习

“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”